RNA-Lipid-Nanopartikel 2.0: Von der Gen-Löschung zur Genom-Editierung
In immer mehr Arbeiten werden Gene und Signalwege hervorgehoben, die bei menschlichen Störungen behindert werden und potenzielle Kandidaten für Behandlungen sein könnten. Die Entwicklung von nukleinsäurebasierten Werkzeugen zur Manipulation der Genexpression, wie siRNAs, mRNAs und Genome Editing-Strategien, eröffnet Möglichkeiten für die personalisierte Medizin. Doch obwohl bei der Entwicklung zielgerichteter RNA-Vektoren große Fortschritte erzielt wurden, vor allem durch die Verwendung monoklonaler Antikörper (mAbs) für das Targeting, ist die klinische Umsetzung ausgeblieben. Dies ist zum Teil auf die massiven Entwicklungs- und Produktionsanforderungen und die große Variabilität von Charge zu Charge bei den heutigen Technologien zurückzuführen, die auf chemischer Konjugation beruhen. Wir stellen hier eine modulare, sich selbst zusammensetzende Plattform vor, die es ermöglicht, ein theoretisch unbegrenztes Repertoire an RNA-gezielten Transportern aufzubauen. Die Selbstorganisation der Plattform basiert auf einem membranverankerten Lipoprotein, das in neue, einzigartige, RNA-beladene Lipidnanopartikel eingebettet ist, die mit der Fc-Domäne von Antikörpern interagieren. Wir zeigen, dass ein einfacher Wechsel von 8 verschiedenen mAk die spezifische Aufnahme von siRNAs durch verschiedene Untergruppen von Leukozyten in vivo umleitet. Das therapeutische Potenzial der Plattform wird in einem Modell für entzündliche Darmerkrankungen demonstriert, indem Makrophagen im Dickdarm gezielt angesprochen werden, um die Entzündungssymptome zu reduzieren, und in einem Xenotransplantationsmodell für Mantelzell-Lymphom, indem Krebszellen gezielt angesprochen werden, um den Zelltod herbeizuführen und das Überleben zu verbessern. Darüber hinaus werde ich einen neuen Ansatz zur Abgabe modifizierter mRNAs an spezifische Zelltypen in vivo unter Verwendung dieser Plattform erörtern. Ich werde auch einige Daten über mRNA-Impfstoffe für COVID19 mitteilen und schließlich neue Daten teilen, die eine hochwirksame Genomeditierung bei Gliomen und metastasierendem Eierstockkrebs zeigen. Diese modulare Verwaltungsplattform kann als Meilenstein dienen, um die Präzisionsmedizin realisierbar zu machen.