Nanoparticules d’ARN-Lipide 2.0 : De l’extinction des gènes à l’édition du génome
De plus en plus de travaux mettent en évidence les gènes et les voies de signalisation qui sont entravés dans les troubles humains et qui pourraient être des candidats potentiels pour des traitements. Le développement d’outils basés sur les acides nucléiques pour manipuler l’expression des gènes, tels que les siRNA, les ARNm et les stratégies d’édition du génome, ouvre des possibilités de médecine personnalisée. Pourtant, bien que des progrès majeurs aient été réalisés dans le développement de vecteurs d’ARN ciblés, principalement en utilisant des anticorps monoclonaux (mAbs) pour le ciblage, leur traduction clinique n’a pas eu lieu. Cela est dû en partie aux exigences massives de développement et de production et à la grande variabilité d’un lot à l’autre des technologies actuelles, qui reposent sur la conjugaison chimique. Nous présentons ici une plateforme modulaire auto-assemblée qui permet de construire un répertoire théoriquement illimité de transporteurs ciblés par ARN. L’auto-assemblage de la plateforme est basé sur une lipoprotéine ancrée dans la membrane, incorporée dans de nouvelles nanoparticules lipidiques uniques chargées d’ARN qui interagissent avec le domaine Fc des anticorps. Nous montrons qu’un simple changement de 8 AcM différents redirige l’absorption spécifique des siRNA par divers sous-ensembles de leucocytes in vivo. Le potentiel thérapeutique de la plateforme est démontré dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire, en ciblant les macrophages du côlon pour réduire les symptômes inflammatoires, et dans un modèle de xénogreffe de lymphome à cellules du manteau, en ciblant les cellules cancéreuses pour induire la mort cellulaire et améliorer la survie. En outre, je discuterai d’une nouvelle approche pour délivrer des ARNm modifiés à des types de cellules spécifiques in vivo en utilisant cette plateforme. Je partagerai également quelques données sur les vaccins ARNm pour COVID19 et enfin, je partagerai de nouvelles données montrant une édition du génome très efficace dans le gliome et le cancer ovarien métastatique. Cette plateforme d’administration modulaire peut servir de jalon pour rendre la médecine de précision réalisable.